Hämorrhagische Diathese: Diagnose

Definition
Sammelbezeichnung für Krankheitszustände, die durch eine Blutungsneigung bzw. das Auftreten spontaner, schwer stillbarer Blutungen gekennzeichnet sind
[Diathese = Neigung]

Einteilung:

1. Thrombozytopenien
2. Thrombozytopathien und Koagulopathien
3. Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

Zu 1:
Thrombozytopenien

Definition
Thrombozytopenien entstehen aufgrund verminderter Thrombozytenbildung oder durch Verkürzung der Lebenszeit von Thrombozyten oder durch eine Verteilungsstörung.

Bei beschleunigtem Thrombozytenabbau kommt es zur Vermehrung von Megakaryozyten im Knochenmark.
Von Thrombozytopenien spricht man ab einem Thrombozytenwert von unter 120 x 10⁹/l.
Thrombozytopenische Spontanblutungen sind jedoch erst bei Werten unter 30 x 10⁹ l zu erwarten.

Symptome

• Petechien, spontan, oft primär an den unteren Extremitäten oder nach Stau
• flächenhafte Hautblutungen
• rezidivierende Nasen- oder Zahnfleischblutungen
• unklare Blutungen der Verdauungs-, Atem-, Urogenitalorgane und Fundusblutungen
• Zerebrale Blutungen meist schwerer als bei Koagulopathien
• Flächenhafte Sugillationen am Körperstamm möglich

Thrombozytenbildungsstörungen:

Amegakariozytäre Thrombozytopenie

Sehr seltenes Krankheitsbild mit isoliertem Fehlen der Megakaryozyten im Knochenmark. Es gibt angeborene Formen, kombiniert mit Radiusaplasie. Bei Erwachsenen können sich vor allem bei idiopathischen Formen eine Panmyelopathie oder eine akute Leukämie entwickeln.
Die häufigste Ursache einer Thrombozytopenie ist ein chronischer Alkoholabusus. Eine direkt toxische Wirkung des Äthanols oder seiner Metaboliten auf die Megakaryopoese, oft zusätzlich ein Folsäuremangel oder ein Hypersplenismus bei alkoholischer Lebererkrankung führt häufig zu einer mittelschweren Thrombozytopenie. Reversibel bei Alkoholabstinenz.

Reversible Thrombozytopenien durch Hemmung der Megakaryopoese können aufgrund maligner Erkrankungen mit Knochenmarkinfiltration, verschiedener Virusinfektionen (Influenza, Röteln, infektiöse Mononukleose, Masern), aber auch nach Impfungen mit attenuiertem Lebendimpfstoff (Masern), im Rahmen megaloblastärer Störungen (Vitamin-B-12 und/oder Folsäuremangel) und durch Medikamente (Thiazid, Diuretka, Östrogene und alle knochenmarktoxischen Zytostatika) bedingt sein.

Thrombozytopenie durch Verkürzung der Lebenszeit:

Autoimmunthrombozytopenie

a) Idiopathische Autoimmunthrombozytopenie
(ITP, idopathische thrombozytopenische Purpura, früher als Morbus Werlhof bezeichnet)
Nach dem klinischen Verlauf gibt es eine akute und eine chronische Form

b) Sekundäre oder symptomatische Autoimmunthrombozytopenie
Tritt am häufigsten bei systemischem Lupus erythematodes oder bei malignem Lymphom, insbesondere bei niedrig-malignen Non-Hodgkin-Lymphomen, auf.
Vorzeitige Elimination der Thrombozyten durch Beladung mit Autoantikörpern (gegen plättchenspezifische Antigene, Antigene des HLA-Systems oder AB0-Antigene) oder Immunkomplexen.

Symptome

(siehe oben)

• Da fast nur junge, große und funktionell hochwertige Thrombozyten zirkulieren, treten Blutungen in der Regel bei niedrigeren Thrombozytenzahlen auf als bei Patienten mit Thrombozytopenie infolge gestörter Thrombozytenbildung.
• Milz meist nicht palpabel.
• Bei sekundären Formen sollten eine Splenomegalie oder Lymphknotenvergrößerung an ein malignes Lymphom bzw. Exantheme und Arthralgien an einen Lupus erythematodes denken lassen.

Diagnostik

• Neben Thrombozytopenie deutliche Vermehrung der Megakaryozyten im Knochenmark.
• Nachweis von Autoantikörpern technisch schwierig und methodisch zweifelhaft.
• Die Diagnose einer Autoimmunthrombozytopenie ist eine Ausschlussdiagnose!

Verlauf

• Vor allem bei Kindern akuter Beginn mit einer Dauer von nur 1-2 Monaten.
• Diese akute Autoimmunthrombozytopenie ist prognostisch günstig, 20% dieser Patienten haben aber keine Spontanremission und gehen in eine chronische Autoimmunthrombozytopenie über.
• Bei Thrombozytenzahlen unter 30 x 10⁹/l und bei klinisch manifester Blutungsneigung ist eine Therapie indiziert.

Medikamentös-indizierte Immunthrombozytopenie

Die wichtigsten Medikamente, die einen immunologisch vermittelten Thrombozytenverbrauch auslösen können:

• Chinin und Chinidin
• Heparin
• Sulfonamide
• Paraaminosalizylsäure (PAS)
• Rifampicin
• Isoniazid
• Cefalotin
• Digitoxin

Diagnostik

• Exakt erhobene Arzneimittelanamnese
• Verdachtsdiagnose bestätigt sich, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen des Medikamentes ansteigt

Kongenitale Alloimmunthrombozytopenie

Mutter bildet gegen ihr fremde, vom Vater ererbte, thrombozytäre Antigene IgG-Antikörper.
Zeitlich limitiert: innerhalb von 2-12 Wochen steigen die kindlichen Thrombozyten auf Normwerte an

Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Koagulopathie)

• Gesteigerter Thrombozytenverbrauch im Rahmen einer intravaskulären Gerinnungsstörung.
• Tritt bei Sepsis, malignen Erkrankungen, vorzeitiger Plazentalösung, Fruchtwasserembolie, Operationen an Prostata und Lunge, sowie intravasalen Hämolysen auf

Diagnostik

• Anfänglich Erhöhung der Fibrinogen- und Fibrinspaltprodukte.
• Eventuell Auftreten von Schistozyten im Blutausstrich.
• Im weiteren Verlauf kompensatorische Erhöhung der Fibrinogenkonzentration und Verkürzung der Partialthromboplastinzeit.
• Bei persistierender Verbrauchskoagulopathie schließlich rascher Abfall der Thrombozytenzahl und des Fibrinogen, Verlängerung der Thrombinzeit, Thromboplastinzeit und der partiellen Thromboplastinzeit sowie starke Erhöhung der Fibrinogen- und Fibrinspaltprodukte
• Klinikeinweisung erforderlich!

Thrombozytopenie bei Riesenhämangiom (Kasabach-Merritt-Syndrom)

• Thrombozytenverbrauch in ausgedehnten Hämangiomen führt zu einer Thrombozytopenie.
• Häufig gleichzeitig auch Hämolyse und eine leichte intravasale Gerinnungsstörung

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

• Bei einer Heparintherapie von länger als 10 Tagen tritt häufig ein Thrombozytenabfall auf Werte unter 100 x 10⁹/l auf.
• Pathogenese unklar.
• Nach Absetzen des Heparins normalisiert sich die Thrombzytenzahl innerhalb von einer Woche

Thrombozytopenien durch Verteilungsstörung:

Hypersplenismus

• Gesteigertete Filter- und Speicherfunktion der Milz durch Hyperplasie der roten Pulpa.
• Neben Thrombozytopenie meist auch Anämie und Granulozytopenie.
• Als Folge zeigt das Knochenmark eine reaktive Hyperplasie

Zu 2:
Thrombozytopathien und Koagulopathien

Thrombozytopathie

Definition

Thrombozytenfunktionsstörung, die zu einer hämorrhagischen Diathese mit Blutungen vom petechialen Typ führt, bei der die Blutungszeit verlängert, die Thrombozytenzahl jedoch nur gering vermindert oder normal ist.

Hereditäre Thrombozytopathien

Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli und die Thrombozytopathie mit Riesenplättchen (Bernard-Soulier)
Autosomal rezessiv vererbt.

• Fehlen bestimmter Glykoproteine der Plättchenmembran.

Thrombozytopathie May-Hegglin

• Thrombozytopathie, Riesenplättchen und basophile Einschlüsse (Doehle) in Leukozyten. Oft Zufallsbefund.

Diagnostik

Nur in Speziallaboratorien

Erworbene Thrombozytopathie

Sekundäre Thrombozytenfunktionsstörungen werden bei

• Lebererkrankungen
• Urämie
• Paraproteinämie
• schweren Dysproteinämien und bei
• Vitamin-C-Mangel beobachtet.

Blutungskomplikationen werden nur bei zusätzlicher Thrombozytopenie und plasmatischer Gerinnungsstörung, bei der Gabe von Thrombozytenfunktionshemmung und/oder bei größeren Verletzungen beobachtet.

Thrombozytenfunktionsstörungen werden auch durch Medikamente mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus verursacht:

• Acetylsalicylsäure
• Sulfinpyrazon
• Phenylbutazon
• halbsynthetische Penicilline und Cephalosporine
• Dextran
• Dipyridamol
• Phenothiazine
• Aminophyllin
• Antihistaminika

Auch bei den verschiedenen Gruppen chronischer myeloproliferativer Erkrankungen und bei myelodysplastischen Syndromen können funktionell minderwertige Thrombozyten gebildet werden.

Koagulopathien

Definition
Plasmatische Gerinnungsstörungen entstehen durch eine reduzierte Plasmakonzentration und/oder biologische Aktivität von Gerinnungsfaktoren.

Bluterkrankheit (Hämophilie A und Hämophilie B)

• X-chromosomal rezessiv vererbt (Männer erkranken manifest, Frauen nur als Überträgerin), vereinzelt homozygote Hämophile bekannt.
• Bei 40% keine positive Familienanamnese nachweisbar.
• Hohe Mutationsrate muss angenommen werden.
• Produktionskoagulopathie mit reduzierter biologischer Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII (Hämophilie A) oder IX (Hämophilie B)

Symptome

• Die Erkrankung zeigt sich bereits in frühester Kindheit: verlängerte Nabelschnurblutung, allgemeine Hämatomneigung, Zungenbiss- und Zahnwechselblutungen.
• Im Vordergrund Muskel- und Gelenksblutungen, dadurch Gelenksschwellungen und schmerzhafte Bewegungseinschränkung mit typischen hämophilen Kniegelenksatrophien und Muskelatrophien (M. Iliopsoas-Blutung kann klinisch oft mit Appendizitis verwechselt werden).
• Hämaturien und insbesondere intrakranielle Blutungen glücklicherweise selten.
• Bei schweren Formen Gerinnungsaktivität unter 1% der Norm, bei leichten Formen 5-15%

Diagnostik

Beratung und Therapie an Spezialklinik

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

• Verminderung der Aktivität des großen Proteinanteils des Faktor VIII-Komplexes (Willebrand-Faktor). Dadurch Thrombozytenadhäsion an Endothel verletzter Gefäße gestört.
• Autosomal vererbt.
• Sofortblutungen nach Verletzungen, Nasenbluten und Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt. Menorrhagien und Hypermenorrhoe.

Diagnostik

und Beratung an einer Spezialklinik

Erworbene Koagulopathien

• Bei Vitamin-K-Mangel und Leberparenchymerkrankungen (oft zusätzlich Thrombozytopenie).
• Verminderung des Quick-Wertes und Verlängerung der Thromboblastinzeit bzw. Partialthromboplastinzeit.
• Substitution von Vitamin K bei Parenchymschäden oft wirkungslos, in Notfällen Frischplasma oder Prothrombinkomplex-Präparate

Hemmkörper-Hämophilie

Definition
Erworbene Hemmkörper gegen Faktor VIII, IX durch Bluttransfusionen, Plasmakonzentrate, Lupus erythematodes
Folge: Transfusionen von Plasma wirkungslos.

Diagnostik

¹/₁₀ Patientenplasma genügt, um ⁹/₁₀ Normalplasma in der Gerinnungsaktivität zu hemmen

Verminderung der Faktoren des Prothrombin-Komplexes (II, VII, IX, X)

Ursache

• Selten: angeborener Mangel von Faktor II oder VII
• Erworbene Verminderung: bei schwerem Leberparenchymschaden bzw. Vitamin-K-Verwertungsstörung oder unter oralen Antikoagulation

Symptome

Hämorrhagische Diathese

Diagnostik

Verlängerung der Thromboplastinzeit

Hypo- und Afibrinogenämien

Ursache

• Angeboren (sehr selten)
• Erworbener Fibrinogen-Mangel (häufiger)

Symptome

Nabelschnur-, flächenhafte Haut- und Schleimhautblutungen

Diagnostik

• Fehlen der zwischen Beta- und Gamma-Fraktion gelegenen Fibrinogenzacke
• Verminderte Fibrinogenbildung
• Bei Schädigung des RES, z. B. bei Retikulosen, Hämoblastosen, schweren Hepatopathien

Umsatzstörungen:

Verbrauchskoagulopathien

Definition
Zusammenbruch der Hämostase unter Einbeziehung der Gefäße, Thrombozyten, plasmatischen Blutgerinnung, des fibrinolytischen Systems, Inhibitorpotenzials, des Kallikrein-, Kininogen- und Komplementsystems. Einer anfänglichen Hyperkoagulabilität folgt durch Verbrauch von Thrombozyten, Fibrinogen, Faktor V, VIII und XIII eine unterschiedlich ausgeprägte Hypokoagulabilität.

Pathogenese

• Intravasale Aktivierung des Gerinnungssystems durch Zerstörung von Endothel, parenchymatösem Gewebe oder direkter Stimulation von Prokoagulatoren mit dem Ergebnis der Thrombinbildung.
• Durch Abspaltung von Fibrinopeptid A aus dem Fibrinogenmolekül entstehen Fibrinmonomere.
• Parallel zur Entwicklung der Hämostasestörung kommt es zur Abscheidung von Fibrinthromben in der Endstrombahn mit Mikrozirkulationsstörungen

Ursachen

• Geburtshilfliche Komplikationen wie Abruptio placentae, Fruchtwasserembolie, septischer Abort, intrauteriner Fruchttod, Eklampsie, postpartales hämolytisch-urämisches Syndrom
• Infektionskrankheiten: Röteln, Mononukleose, Meningoenzephalitis, gramnegative Septikämien, Malaria tropica
• Malignome und Hämoblastosen
• Hypoxie und Perfusionsstörungen: verschiedene Formen des Schocks, Herzstillstand
• Gewebeverletzungen: Polytraumen, Verbrennungen, Fettembolie, Schädel-Hirn-Traumen
• Operative Eingriffe an Pankreas, Lunge oder Prostata
• Akute und chronische Lebererkrankungen

Diagnostik

• Vollblut gerinnt nicht oder stark verzögert;
• Fibrinogen und Thrombozyten erniedrigt
• Spezifische Methode: im Initialstadium Nachweis zirkulierender löslicher Fibrinmonomerkomplexe mit Hilfe des Äthanol-Tests bzw. Erythrozyten-Agglutinationstests (FM-Test)
• Fibrinogen erniedrigt, Thrombozytenzahl erniedrigt, AT III und Quick erniedrigt, PTT erhöht (korrelieren mit Ausmaß der Hämostasestörung)

Hyperfibrinolysen

Definition
Blutungsneigung im Rahmen einer proteolytisch bedingten plasmatischen Gerinnungsstörung durch Verminderung von Fibrinogen, Faktor II, V, VII sowie durch Auftreten polymerisationshemmender Fibrinogenspaltprodukte

Ursachen

• Auslösung einer primären Hyperfibrinolyse durch Freisetzung von Plasminogenaktivatoren aus Lunge, Prostata (z.B. Operationen an diesen Organen).
• Kompensatorische oder sekundäre Hyperfibrinolyse im Anschluss an einen intravaskulären Gerinnungsprozess

Diagnostik

• In vitro geronnenes Blut löst sich rasch auf
• Fibrinogen, Faktor II, V, VIII erniedrigt
• Nachweis von Fibrinogenspaltprodukten
• Thrombinzeit erhöht

Zu 3:
Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

Definition
Meist erworbene hämorrhagische Diathesen, bedingt durch lokalisierte oder generalisierte Gefäßläsionen mit gesteigerter Gefäßfragilität und Gefäßpermeabilität. Sowohl Petechien als auch flächenhafte Blutungen treten auf.

Purpura simplex

• Familiär gehäuftes Auftreten, vor allem bei Frauen im frühen Erwachsenenalter.
• Flächenhafte Blutungen nach minimalen Traumen.
• Thrombozytenzahl und plasmatische Gerinnung in Normbereich

Pupura senilis

• Meist lokalisierte Blutungsneigung bei älteren Frauen und Männern gleichermaßen auftretend.
• Oft nach Mikrotraumen.
• Blutungen auf Unterarme und Hände beschränkt, zusätzlich atrophische Hautveränderungen

Purpura rheumatica (Morbus Schönlein-Hennoch)

• Infektiös-allergisch bedingte Gefäßstörung.
• Makulo-papulöse Effloreszenzen, bevorzugt an den Streckseiten der unteren Extremitäten, am Stamm und im Glutealbereich.
• Gelenkbeteiligungen und Nierenbeteiligungen mit Glomerulonephritis sind häufig.
• Schubweiser Verlauf oft mit krampfartigen Leibschmerzen und blutig-schleimigen Durchfällen bei Beteiligung des Magen-Darm-Traktes.
• Mikro- und Makrohämaturie, Ödeme und Hypertonie

Morbus Osler (Heritäre hämorrhagische Teleangiektasie)

• Teleangiektasien oft an Haut- und Schleimhautgrenzen bevorzugt auftretend sowie arteriovenöse Aneurysmen in den inneren Organen.
• Lokalisationstyp vererbt. Autosomal dominant vererbt.
• Punktförmige Gefäßerweiterungen, von denen Gefäße an die Peripherie ausstrahlen. Im Gegensatz zu Petechien leeren sich die Gefäße auf Druck und sind farblos.
• Häufigste Symptome sind Nasenbluten sowie Blutungen aus dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt.
• Thrombozytenzahl, plasmatische Gerinnungparameter, Blutungszeit und Rumpel-Leede-Test sind unauffällig.
• Bei chronischer Blutung mit Anämie ist immer die Dauersubstitution mit Eisenpräparaten notwendig.

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